Montante envolvidos:
Investimento total: 195.256,00€
INEB - Instituto Nacional de Engenharia Biomédica 154.536,00€
Apoio FEDER: 131.355,60€
Apoio OE: 23.180,40€
Universidade da Madeira 10.080,00€
Apoio OE: 10.080,00€
Centro de Neurociência e Biologia Celular 17.200,00€
Apoio FEDER: 14.620,00€
Apoio OE: 2.580,00€
IBMC-Instituto de Biologia Molecular e Celular - 13.440,00€
Apoio FEDER: 11.424,00€
Apoio OE: 2.016,00€
Localização do projecto: Norte, Centro e Madeira, Portugal
Sintese do projecto:
Há muito tempo é aguardado o aparecimento de terapias eficazes no tratamento de traumas neurológicos graves. Recentemente, os fatores neurotróficos surgiram como ferramentas valiosas, podendo, após uma lesão, proteger o sistema nervoso central (SNC) de degenerar e/ou potenciar a sua capacidade regenerativa. Contudo, vários obstáculos têm impedido a sua utilização clínica. A sua semi-vida no plasma é muito reduzida, assim como a capacidade de passagem através da barreira hematoencefálica (BHC). Além disso, a sua ação deve ser limitada ao local da lesão para evitar efeitos secundários graves.
A terapia génica baseia-se na utilização de ácidos nucleicos (AN) como uma pró-droga que pode conduzir à modulação da expressão de proteínas terapêuticas no interior das células. Tem sido sugerido que a nanotecnologia pode promover a entrega eficaz de drogas no cérebro, incluindo ANs. Porém um vetor simples, controlável, seguro e eficiente ainda está por ser concebido.
Neste projeto propomos a síntese de uma nova família de dendrímeros catiónicos não-tóxicos, biocompatíveis e biodegradáveis para servir como vetores de ARNm modificado codificador de BDNF.
Depois de caracterizar e validar os dendrímeros modificados in vitro em culturas de neurónios e células da glia, o objetivo é seguir a sua biodistribuição in vivo e avaliar o seu efeito neuroprotetor num modelo acidente vascular cerebral (AVC). É esperado que o cérebro isquémico após tratamento com dendriplexos contendo ARNm codificante para BDNF resista melhor aos efeitos nefastos de
um AVC. O tamanho à escala nanométrica (<100 nm) sustenta uma "inteligência " inerente aos dendriplexos, uma vez que estes
serão capazes de atravessar a BHC apenas na área da lesão. Para alcançar os neurónios no sítio da lesão, a cadeia de PEG dos copolímeros será funcionalizada com peptídeos neurotrópicos. O uso de ARNm para a expressão de neurotrofinas no SNC, em alternativa ao uso comum de ADN, tem como objetivo aumentar a eficácia da expressão proteica em células que não se dividem. A
estratégia proposta deverá induzir um aumento relevante do BDNF, dando suporte aos neurónios lesados e ajudando estes a superar a cascata patológica isquémica.
Estes sistemas têm como principal aplicação o desenvolvimento de estratégias para a neuroprotecção do SNC, nomeadamente no tratamento do AVC. No entanto, estes dendrímeros representam uma nova classe de nanomateriais, sendo esperado que estes revolucionem as práticas terapêuticas existentes, sendo aplicados como sistemas de liberação de fármacos e como agentes de imagem macromoleculares.
Além disso, novas ferramentas serão desenvolvidas para avaliar a biofuncionalidade das nanopartículas, explorando nanotecnologia
de ponta como microfluídica. As estratégias propostas, quando bem-sucedidas, podem constituir um avanço importante para a criação de modelos in vitro mais realísticos de tecidos humanos, há muito aguardados como métodos alternativos à experimentação animal.
A experiência combinada e de renome da nossa equipa na conceção e síntese de nanobiomateriais (INEB, UMA e USC), o desenvolvimento de veículos não-virais para aplicações neuronais (INEB e CNC), microfluídica e biorreatores (UPisa), técnicas avançadas de bioimagem (IBMC e INEB), bem como a experiência nos modelos animais propostos (INEB e CNC), são uma garantia para o êxito da presente proposta.
