Montante envolvidos:

Investimento total: 235.985,38€

IBMC-Instituto de Biologia Molecular e Celular                                     207.235,38€

Apoio FEDER:    176.150,07€               

Apoio OE:         31.085,31€                 

INEB -  Instituto Nacional de Engenharia Biomédica                              28.750,00€

Apoio FEDER:    24.437,50€                 

Apoio OE:         4.312,50€                   

Localização do projeto: Norte, Portugal

Síntese do projeto:

O processo de envelhecimento envolve a acumulação de danos celulares, deterioração fisiológica e suscetibilidade a doenças crónicas. Como resultado do progresso tecnológico, a esperança média de vida tem aumentado significativamente, levando a dramáticas implicações socioeconómicas. Portugal é o quinto país do mundo com maior população envelhecida[1]. Deste modo, para uma compreensão integrada e antecipação do potencial terapêutico das vias de sinalização que controlam o envelhecimento, torna-se essencial a investigação básica em biologia do envelhecimento. Nos últimos anos, estudos em organismos modelo mostraram que a longevidade pode ser modulada através de intervenções genéticas e farmacológicas. Contudo, restrições éticas têm limitado a aplicação destes conhecimentos a nível do ser humano. Assim, doenças genéticas raras que mimetizam o envelhecimento fisiológico prematuro, como os síndromes progeróides, têm-se revelado modelos úteis para o estudo do envelhecimento humano. Um exemplo é o Síndrome Progeróide Hutchison-Gilford (HGPS), causado por um produto anormal do gene LMNA, a progerina. Resultados não publicados do nosso grupo mostram que a indução transiente do fator de transcrição Forkhead box M1 (FoxM1), que regula sobretudo a expressão de genes do ciclo celular, desagrava as características de envelhecimento de fibroblastos de dadores octogenários ou com HGPS, restaurando a sua capacidade proliferativa. Com base nessas evidências, este projeto propõe testar a eficácia de uma estratégia de indução cíclica de FoxM1 como uma plataforma de prevenção in vivo dos fenótipos e doenças cardiovasculares associadas ao envelhecimento prematuro (HGPS) e natural. Para tal, i) será investigado o efeito da expressão transiente de FoxM1 nos fenótipos celulares de HGPS; ii) será estabelecido um esquema de indução cíclica de FoxM1 capaz de reverter os fenótipos celulares de HGPS sem induzir transformação celular, e portanto seguro para ser testado in vivo; iii) será testado o esquema de indução cíclica de FoxM1 num modelo de ratinho HGPS, com vista à melhoria dos fenótipos progeróides e extensão de vida saudável; iv) uma vez que a maioria dos doentes com HGPS morrem em idade precoce devido a complicações cardiovasculares causadas por aterosclerose prematura, será investigado o efeito da expressão cíclica de FoxM1 num modelo in vitro para estudo do envelhecimento vascular baseado em iPSC; v) será avaliado o efeito da indução de FoxM1 no aumento da capacidade regenerativa cardíaca após lesão isquémica em ratinhos idosos. Os dados preliminares apoiam a ideia conceptual de que a modulação transcricional da eficiência proliferativa possa prevenir fenótipos associados à idade e contornar limitações associadas às estratégias senolíticas e de reprogramação celular emergentes. A viabilidade das tarefas propostas será assegurada pela experiência da equipa em biologia celular do envelhecimento e modelos animais do envelhecimento e lesão cardiovascular.