Montante envolvidos:
Investimento total: 238.554,80€
INEB - Instituto Nacional de Engenharia Biomédica 197.929,80€
Apoio FEDER: 168.240,33€
Apoio OE: 29.689,47€
Ipatimup – Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto 18.125,00€
Apoio FEDER: 15.406,25€
Apoio OE: 2.718,75€
Associação para Investigação e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina 10.000,00€
Apoio FEDER: 0,00€
Apoio OE: 10.000,00€
Instituto de Medicina Molecular João Lobo Nunes - 12.500,00€
Apoio FEDER: 0,00€
Apoio OE: 12.500,00€
Localização do projecto: Norte e Lisboa, Portugal
Sintese do projecto:
Em Portugal, o cancro colo-retal (CCR) é o segundo mais frequente tipo de cancro, e a segunda e primeira causa de morte por esta doença, em homens e mulheres, respetivamente (Globocan,2012). Apesar dos avanços de diagnóstico, aproximadamente um terço dos novos casos evoluem para doença metastática. Para melhorar o tratamento convencional de CCR, é necessário estudar a capacidade das células imunes, elementos abundantes do microambiente tumoral, modelarem a atividade das células tumorais e a sua resposta à terapia. Em particular, os macrófagos são cruciais na regulação da invasão das células tumorais e a sua plasticidade funcional aponta-os como promissores alvos terapêuticos. Recentemente, a nossa equipa descobriu que os macrófagos estimulam a invasão, motilidade/migração e proteólise das células de cancro gástrico e colo-retal. Além disso, demonstrámos que a incorporação de uma citocina pró-inflamatória (interferão-gamma(IFN-g)) em multicamadas de polieletrólitos de quitosano(Ch)/ácido poli-g-glutámico (g-PGA) modelam os macrófagos para um perfil pró-inflamatório, impedindo a invasão in vitro das células tumorais.
Este projecto visa desenvolver uma nova terapia imunomodeladora, baseada num sistema de libertação de IFN-g, para reduzir a invasão e metastização tumoral. O IFN-g será incorporado em nanocápsulas (NCs) de complexos polieletrólitos auto-estruturados. A sua capacidade de modelar o perfil inflamatório de macrófagos e de impedir a ativação de vias de sinalização pro-invasivas, impedindo a invasão das células tumorais, será investigada. O efeito das IFN-g-NCs na modelação de outras populações imunes, as células dendríticas e as células T, e na ativação e proliferação das células T por macrófagos, serão também investigados. Através de modelos ortotópicos singénicos ou humanizados de cancro colo-retal avaliar-se-à in vivo as propriedades imunomodeladoras e anti-invasivas das IFN-g-NCs. O efeito destas IFN-g-NCs no crescimento do tumor primário, na rede vascular envolvente, no crescimento e diferenciação das células imunes, e na formação de metástases proximais e distantes, será minuciosamente explorado.
A capacidade das IFN-g-NCs serem adjuvantes à radioterapia será testada em modelos ortotópicos singénicos e humanizados de cancro colo-retal, utilizando uma Plataforma de Investigação de Radiação em Pequenos Animais (SARRP) e um esquema de radiação fracionado (5x2Gy), mimetizando uma semana de tratamento de doentes com cancro retal. Finalmente, avaliaremos a capacidade imunomodeladora e anti-invasiva destas IFN-g-NCs quando, combinadas ou não com radiação ionizante, forem aplicadas a resseções cirúrgicas primárias ou de metástases hepáticas de doentes de cancro colo-retal. Em conclusão, este projeto visa desenvolver IFN-g-NCs para serem usadas como monoterapia ou terapia adjuvante na modelação pró-inflamatória das populações imunes, de modo a impedir a evasão imune, a invasão e a metastização das células tumorais.
