Montante envolvidos:

Investimento total: 237.866,67€

INEB -  Instituto Nacional de Engenharia Biomédica       211.676,67€

Apoio FEDER:    179.925,17€               

Apoio OE:         31.751,50€                 

Ipatimup – Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto                             26.190,00€

Apoio FEDER:    22.261,50€                 

Apoio OE:         3.928,50€                   

Localização do projecto: Norte, Portugal

Sintese do projecto:

As doenças cardiovasculares são a principal causa de mortalidade em todo o mundo [1], principalmente porque o coração dos mamíferos tem capacidade regenerativa limitada. No caso do enfarte do miocárdio, o músculo cardíaco perdido por isquemia é substituído por tecido cicatricial fibroso através de uma resposta de reparação principalmente mediada por fibroblastos cardíacos.

Contrariamente, os murganhos durante a primeira semana de vida são capazes de regenerar o coração através da ativação da proliferação de cardiomiócitos [2, 3]. No entanto, a contribuição de não-miócitos para a regeneração cardíaca não está bem estudada e não foi ainda abordado o papel dos fibroblastos e da matriz extracelular (ECM).

A nossa equipa tem dados não publicados (ANEXO) que mostram que, após lesão neonatal, os fibroblastos cardíacos promovem a produção de ECM, neovascularização e proliferação de cardiomiócitos. Além disso, os fibroblastos cardíacos depositam na zona de lesão fibronectina, que é uma glicoproteína da ECM necessária para a regeneração cardíaca do peixe-zebra [4] e para o crescimento do coração durante o desenvolvimento [5]. Estes resultados indicam que os fibroblastos cardíacos fornecem sinais que impulsionam a regeneração do coração neonatal.

Neste projeto propomos revelar os mecanismos que conferem potencial regenerativo ao recém-nascido e encontrar os fatores-chave que reativam esses processos durante a vida adulta.

Em particular, vamos:

i) Demonstrar que os fibroblastos cardíacos são cruciais para a regeneração cardíaca neonatal, avaliando o efeito da ablação genética de fibroblastos na resposta regenerativa do recém-nascido (Tarefa 1).

ii) Determinar o papel da deposição de ECM e, em particular, da fibronectina, na regeneração / reparação cardíaca (Tarefa 2).

iii) Identificar alterações no programa molecular de fibroblastos cardíacos em regeneração e reparação fazendo uma análise abrangente do transcriptoma de fibroblastos isolados após enfarte do miocárdio durante (P1) e após (P7) o período regenerativo por RNAseq (Tarefa 3). Esta estratégia irá revelar a sinalização diferencialmente regulada na regeneração versus reparação e permitir a seleção de moléculas com eventual potencial terapêutico.

iv) Identificar e validar mediadores produzidos por fibroblastos cardíacos que regulam a regeneração cardíaca (Tarefa 4).

V) Examinar o potencial destes alvos para melhorar a função cardíaca e a remodelação após o enfarte do miocárdio no adulto (Tarefa 5) e assim criar condições para a nova propriedade intelectual.

Este projeto integra duas equipas portuguesas (IPATIMUP e INEB) e uma equipa académica internacional (Cinccinati Children's) com conhecimentos complementares que colaborarão para aumentar o conhecimento sobre os mecanismos que regulam a regeneração cardíaca e para a identificação de novos alvos terapêuticos para o enfarte do miocárdio.